LINAGLIPTIN (LINAGLIPTIN)

LINAGLIPTIN (LINAGLIPTIN)

Farmakologický účinok

Hypoglykemické činidlo. Linagliptín je inhibítor enzýmu dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4), ktorý sa podieľa na inaktivácii hormónov inkretínov - glukagónu podobného peptidu typu 1 (GLP-1) a inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy (HIP). Tieto hormóny sú rýchlo zničené enzýmom DPP-4. Oba tieto inkretíny sa podieľajú na udržiavaní koncentrácie glukózy na fyziologickej úrovni. Bazálne koncentrácie GLP-1 a HIP sú nízke počas dňa, rýchlo sa zvyšujú v reakcii na príjem potravy. GLP-1 a HIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a jeho vylučovanie pankreatickými beta bunkami pri normálnych alebo zvýšených koncentráciách glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje vylučovanie glukagónu alfa bunkami pankreasu, čo vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni.

Linagliptín sa aktívne spája s enzýmom DPP-4 (spojenie je reverzibilné), čo spôsobuje trvalé zvyšovanie koncentrácie inkretínov a dlhodobé udržanie ich aktivity. Zvyšuje vylučovanie inzulínu závislého od glukózy a znižuje vylučovanie glukagónu, čo vedie k normalizácii hladín glukózy v krvi. Linagliptín sa selektívne viaže na enzým DPP-4 a má 10 000-krát vyššiu selektivitu pre DPP-4 ako in vitro enzýmy dipetilpeptidázy-8 alebo dipetilpeptidázy-9.

farmakokinetika

Farmakokinetika linagliptínu sa vo veľkej miere skúmala pri použití u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom 2. typu. U zdravých dobrovoľníkov sa liek 5 mg rýchlo absorboval, Cmax dosiahlo po 1,5 hodine.

Koncentrácia linagliptínu v plazme znižuje trojfázovú fázu. Terminál T1/2 dlhšia ako 100 hodín, čo je spôsobené najmä stabilnou väzbou linagliptínu s enzýmom DPP-4, keďže t Vzťah je reverzibilný, akumulácia linagliptínu sa nevyskytuje. Efektívny T1/2 po opakovanom podávaní linagliptínu v dávke 5 mg je približne 12 hodín V prípade užívania linagliptínu v dávke 5 mg 1krát denne / deň C tss po podaní tretej dávky.

Farmakokinetika linagliptínu u zdravých dobrovoľníkov au pacientov s diabetom 2. typu bola celkovo podobná.

Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30%. Príjem linagliptínu spolu s jedlom obsahujúcim veľké množstvo tuku nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku. Štúdie in vitro ukázali, že linagliptín je substrátom pre P-glykoproteín a izoenzým CYP3A4. Ritonavir ako potenciálny inhibítor P-glykoproteínu a izoenzýmu CYP3A4 môže zdvojnásobiť hodnotu AUC. Rifampicín ako potenciálny induktor P-glykoproteínu a izoenzýmu CYP3A4 môže znížiť hodnotu AUC počas rovnovážneho stavu farmakokinetiky.

Vd po jednorazovej intravenóznej injekcii Linagliptinu v dávke 5 mg zdravým dobrovoľníkom je približne 1110 L, čo poukazuje na intenzívnu distribúciu v tkanivách. Väzba linagliptínu na plazmatické proteíny závisí od jeho koncentrácie a je približne 99% pri koncentrácii 1 nmol / l a 75-89% pri koncentrácii viac ako 30 nmol / l, čo odráža saturáciu väzby lingliptínu na DPP-4, keď sa jeho koncentrácia zvyšuje. Pri vysokej koncentrácii, keď je DPP-4 úplne nasýtený, sa 70-80% linagliptínu viaže na iné plazmatické proteíny (nie DPP-4) a 30-20% linagliptínu je v plazme v neviazanom stave.

Približne 5% linagliptínu sa vylučuje obličkami. Nevýznamná časť linagliptínu sa metabolizuje. Metabolizmus hrá pri odstraňovaní linagliptínu menšiu úlohu. Existuje jeden hlavný metabolit linagliptínu, ktorý nemá farmakologickú aktivitu.

Prevažujúca cesta eliminácie je cez črevá. 4 dni po perorálnom podaní značeného linagliptínu [14C] zdravým dobrovoľníkom sa približne 85% dávky vylúčilo (cez črevá 80% a s 5% močom) s CC približne 70 ml / min.

Indikácie lieku

Diabetes mellitus 2. typu: ako monoterapia u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie iba na pozadí diéty a cvičenia, s intoleranciou na metformín alebo kontraindikáciou na jeho použitie v dôsledku zlyhania obličiek; ako dvojzložková kombinovaná terapia s metformínom, derivátmi sulfonylmočoviny alebo tiazolidíndiónom v prípade neúčinnosti diétnej terapie, cvičenia a monoterapie týmito liekmi; ako trojzložková kombinovaná terapia s derivátmi metformínu a sulfonylmočoviny v prípade neúčinnosti diétnej terapie, cvičenia a kombinovanej terapie s týmito liekmi.

Linagliptín - analógy

Ako používať

  • Pridajte lieky z Rýchleho vyhľadávania na hornom paneli pomocou Analógov a pozrite sa na výsledok.
  • Analógy účinku indikovali ich aktívne zložky.
  • Pre prípravky s účinnou látkou sa uvádza zoznam kompletných analógov (majúcich rovnakú účinnú látku).
  • V prípade mnohých liekov existuje v Moskve množstvo cien v lekárňach.

Prečo potrebujete hľadať analógy

  • Lekárska online služba je určená na výber optimálnej náhrady liekov.
  • Nájsť lacné náprotivky pre drahé lieky.
  • V prípade liekov, ktoré nemajú kompletné analógy, si pozrite zoznam najpoužívanejších liekov.
  • Ak ste profesionál, pomoc umelej inteligencie pomôže pri výbere liečby.

Liek "Linagliptin": 1 liek, v ktorom je zahrnutý (najlacnejšie - Trazhent pre 1629-1849ք); 30 analógov v akcii, najpodobnejší - metformín

Stručné informácie o nástroji

Možné náhrady lieku "Linagliptin"

Linagliptín je súčasťou

Analógy pre činnosť

Výhodou Cyberis je všestrannosť, vďaka ktorej je schopná vybrať analógy pre všetky lieky. Umelá inteligencia analyzuje indikácie, kontraindikácie, zložky, farmakologické skupiny, ako aj informácie o praktickom používaní liekov a zobrazuje najlepšie náhrady s mierou podobnosti v percentách.
Plné analógy liekov nie sú vždy dostupné a ich použitie nie je vždy možné kvôli prítomnosti nebezpečných liekových interakcií. Preto je potrebné používať len podobné lieky, niekedy aj z rôznych farmakologických skupín.

linagliptin

Obsah

Latinský názov [upraviť]

Farmakologická skupina [upraviť] t

Hypoglykemické syntetické a iné prostriedky

Charakteristiky látky [upraviť] t

Linagliptín - perorálny hypoglykemický liek.

Farmakológia [upraviť]

Linagliptín je inhibítor enzýmu dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4), ktorý sa podieľa na inaktivácii hormónov inkretínov - glukagónu podobného peptidu typu 1 (GLP-1) a inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy (HIP). Tieto hormóny sú rýchlo zničené enzýmom DPP-4. Oba inkretíny sa podieľajú na udržiavaní koncentrácie glukózy na fyziologickej úrovni. Bazálne koncentrácie GLP-1 a HIP sú nízke počas dňa, ale rýchlo sa zvyšujú v reakcii na príjem potravy. GLP-1 a HIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a jeho sekréciu p-bunkami pankreasu pri normálnych alebo zvýšených koncentráciách glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje vylučovanie glukagónu pankreatickými a-bunkami, čo vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni.

Linagliptín sa aktívne spája s enzýmom DPP-4 (spojenie je reverzibilné), čo spôsobuje trvalé zvyšovanie koncentrácie inkretínov a dlhodobé udržanie ich aktivity. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k normalizácii hladín glukózy v krvi. Linagliptín sa selektívne viaže na enzým DPP-4 a má 10 000-krát vyššiu selektivitu pre DPP-4 ako in vitro enzýmy dipetilpeptidázy-8 alebo dipetilpeptidázy-9.

V klinických štúdiách, kde sa linagliptín používal ako monoterapia, kombinovaná liečba metformínom, kombinovaná liečba sulfonylmočovinami, kombinovaná liečba s inzulínom, kombinovaná liečba s metformínom a sulfonylmočovinami, kombinovaná liečba s pioglitazónom, kombinovaná liečba metformínom a pioglitazónom. metformínu v porovnaní s glimeperidom sa preukázalo štatisticky významné zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a zníženie t s glykémie nalačno.

Farmakokinetika linagliptínu sa vo veľkej miere skúmala pri použití u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom 2. typu.

U zdravých dobrovoľníkov sa liek 5 mg rýchlo absorboval, Cmax dosiahlo po 1,5 hodine.

Koncentrácia linagliptínu v plazme klesá v dvoch fázach. Terminál T1/2 dlhšia ako 100 hodín, čo je spôsobené najmä stabilnou väzbou linagliptínu s enzýmom DPP-4, keďže t Vzťah je reverzibilný, akumulácia linagliptínu sa nevyskytuje. Efektívny T1/2 po opakovanom podávaní linagliptínu v dávke 5 mg je približne 12 hodín Pri použití linagliptínu v dávke 5 mg 1krát denne sa plazmatické koncentrácie linagliptínu v rovnovážnom stave dosiahnu po tretej dávke.

Farmakokinetika linagliptínu u zdravých dobrovoľníkov au pacientov s diabetom 2. typu bola celkovo podobná.

Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30%. Príjem linagliptínu spolu s jedlom obsahujúcim veľké množstvo tuku významne neovplyvňuje farmakokinetiku. Štúdie in vitro ukázali, že linagliptín je substrátom pre P-glykoproteín a izoenzým CYP3A4.

Vd po jednorazovej intravenóznej injekcii Linagliptinu v dávke 5 mg zdravým dobrovoľníkom je približne 1110 L, čo poukazuje na intenzívnu distribúciu v tkanivách. Väzba linagliptínu na plazmatické proteíny závisí od jeho koncentrácie a je približne 99% pri koncentrácii 1 nmol / l a 75-89% pri koncentrácii viac ako 30 nmol / l, čo odráža saturáciu väzby lingliptínu na DPP-4, keď sa jeho koncentrácia zvyšuje. Pri vysokej koncentrácii, keď je DPP-4 úplne nasýtený, sa 70-80% linagliptínu viaže na iné plazmatické proteíny (nie DPP-4) a 30-20% linagliptínu je v plazme v neviazanom stave.

Nevýznamná časť linagliptínu sa metabolizuje. Metabolizmus hrá pri odstraňovaní linagliptínu menšiu úlohu. Existuje jeden hlavný metabolit linagliptínu, ktorý nemá farmakologickú aktivitu.

Prevažujúca cesta eliminácie je cez črevá. Približne 5% linagliptínu sa vylučuje obličkami. 4 dni po perorálnom podaní značeného linagliptínu [14C] zdravým dobrovoľníkom sa približne 85% dávky vylúčilo (cez črevá 80% a s 5% močom) s CC približne 70 ml / min.

Aplikácia [upraviť]

  • ako monoterapia;
  • ako dvojzložková kombinovaná terapia s metformínom, derivátmi sulfonylmočoviny alebo tiazolidíndiónom;
  • ako trojzložková kombinovaná terapia s metformínom a derivátmi sulfonylmočoviny;
  • ako dvojzložková kombinovaná terapia s inzulínom alebo viaczložkovou terapiou inzulínom, metformínom a / alebo pioglitazónom a / alebo derivátmi sulfonylmočoviny.

Linagliptín: Kontraindikácie [upraviť]

  • diabetes typu 1;
  • diabetická ketoacidóza;
  • tehotenstva; obdobie laktácie;
  • deti a mladiství do 18 rokov;
  • precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku.

Použitie počas gravidity a laktácie [upraviť] t

Použitie linagliptínu počas tehotenstva a počas dojčenia je kontraindikované.

Linagliptín: Vedľajšie účinky [upraviť]

Nasledujúce vedľajšie účinky boli pozorované pri monoterapii linagliptínom: t

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.


Pri používaní linagliptínu s metformínom: t

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.


Pri používaní linagliptínu s derivátmi sulfonylmočoviny:

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Poruchy metabolizmu: hypertriglyceridémia.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.


Pri používaní linagliptínu s pioglitazónom: t

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.

Iné: zvýšenie telesnej hmotnosti.


Pri používaní linagliptínu s inzulínom: t

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane tráviaceho systému: pankreatitída, zápcha.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.


Pri používaní linagliptínu s derivátmi metformínu a sulfonylmočoviny:

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.


Pri používaní linagliptínu s metformínom a pioglitazónom: t

Na strane imunitného systému: hypersenzitívne reakcie.

Poruchy metabolizmu: hyperlipidémia.

Na strane dýchacieho systému: kašeľ.

Na strane zažívacieho systému: pankreatitída.

Infekčné ochorenia: nazofaryngitída.

Iné: zvýšenie telesnej hmotnosti.

Interakcia [upraviť]

In vitro hodnotenie liekových interakcií linagliptínu

Linagliptín je slabý kompetitívny inhibítor izoenzýmu CYP3A4.

Linagliptín neinhibuje iné izoenzýmy CYP a nie je ich induktorom.

Linagliptín je substrátom pre P-glykoproteín a inhibuje transport digoxínu v malej miere sprostredkovaný P-glykoproteínom.

Vyhodnotenie liekovej interakcie linagliptínu in vivo

Linagliptín nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu, simvastatínu, pioglitazónu, warfarínu, digoxínu a perorálnych kontraceptív, ktoré boli preukázané in vivo, a je založený na nízkej schopnosti linagliptínu spôsobiť interakcie s liekom A4PP3. P-glykoproteín a transportné molekuly organických katiónov.

Kombinované užívanie metformínu (opakovaná denná dávka 850 mg 3-krát denne) a linagliptínu v dávke 10 mg 1krát denne (vyššia ako terapeutická dávka) u zdravých dobrovoľníkov neviedlo ku klinicky významným zmenám vo farmakokinetike linagliptínu alebo metformínu. Linagliptín teda nie je inhibítorom transportu organických katiónov.

Farmakokinetika linagliptínu (5 mg) sa pri použití spolu s glibenklamidom a opakovaným podávaním linagliptínu perorálne (5 mg každý) nemenila. Bolo však zaznamenané klinicky nevýznamné zníženie hodnôt AUC a C.max glibenklamid o 14%. Keďže glibenklamid sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C9, tieto údaje tiež podporujú záver, že linagliptín nie je inhibítorom CYP2C9. Neexistujú klinicky významné interakcie s inými derivátmi sulfonylmočoviny (napríklad glipizid a glimepirid), ktoré sú podobne ako glibenklamid metabolizované hlavne CYP2C9.

Kombinované použitie viacnásobných dávok Linagliptínu v dávke 10 mg / deň (vyššia ako terapeutická dávka) a pioglitazónu v dávke 45 mg / deň (opakované podávanie), čo je substrát pre CYP2C8 a CYP3A4, nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku linagliptínu alebo pioglitazónu alebo aktívnych metabolitov pioglitázy., To naznačuje, že linagliptín in vivo nie je inhibítorom metabolizmu sprostredkovaného CYP2C8 a potvrdzuje záver, že in vivo na CYP3A4 nie je signifikantný inhibičný účinok linagliptínu.

Kombinované použitie linagliptínu (jednorazová dávka v dávke 5 mg) a ritonaviru (opakovaný príjem 200 mg), aktívneho inhibítora P-glykoproteínu a izoenzýmu CYP3A4, zvýšilo hodnoty AUC a C tmax približne 2-krát a 3-násobne. Tieto zmeny vo farmakokinetike linagliptínu sa však nepovažovali za významné. Preto sa neočakáva klinicky významná interakcia s inými inhibítormi P-glykoproteínu a CYP3A4 a zmena dávky sa nevyžaduje.

Opakované kombinované užívanie linagliptínu a rifampicínu, aktívneho induktora P-glykoproteínu a izoenzýmu CYP3A4, viedlo k zníženiu hodnôt AUC a Cmax o 39,6%, resp. 43,8%, ao pokles inhibície bazálnej aktivity dipeptidylpeptidázy-4 približne o 30%. Očakáva sa teda, že klinická účinnosť linagliptínu, ktorý sa používa v kombinácii s aktívnymi induktormi P-glykoproteínu, sa zachová, hoci sa nemusí úplne prejaviť.

Kombinované opakované používanie linagliptínu (5 mg / deň) a digoxínu (0,25 mg / deň) u zdravých dobrovoľníkov neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu. Linagliptín in vivo teda nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného P-glykoproteínom.

Linagliptín podávaný opakovane v dávke 5 mg / deň nezmenil farmakokinetiku warfarínu, ktorý je substrátom pre CYP2C9, čo naznačuje, že linagliptín nemá schopnosť inhibovať CYP2C9.

Linagliptín, ktorý sa opakovane používal u zdravých dobrovoľníkov v dávke 10 mg / deň (nad terapeutickou dávkou), mal minimálny účinok na farmakokinetické parametre simvastatínu, ktorý je citlivým substrátom pre CYP3A4. Po užití linagliptínu v dávke 10 mg spolu so simvastatínom, ktorý sa používal v dennej dávke 40 mg počas 6 dní, sa hodnota AUC simvastatínu zvýšila o 34% a hodnota C tmax - o 10%. Linagliptín je teda slabým inhibítorom metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4. Zmeny dávky počas užívania liekov, ktoré sú metabolizované za účasti CYP3A4, sa považujú za nevhodné.

Perorálne kontraceptíva

Kombinované užívanie 5 mg laagliptínu s levonorgestrelom alebo etinylestradiolom nezmenilo farmakokinetiku týchto liekov.

Linagliptín: Dávkovanie a podávanie [upraviť] t

Linagliptín sa užíva perorálne, kedykoľvek počas dňa, bez ohľadu na jedlo.

Odporúčaná dávka linagliptínu je 5 mg (1 tab.) 1 čas / deň.

Preventívne opatrenia [upraviť]

Linagliptín je kontraindikovaný u pacientov s diabetom 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v monoterapii bol porovnateľný s placebom.

V klinických štúdiách sa zistilo, že výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v kombinácii s liekmi, u ktorých sa nepredpokladá, že by spôsobovali hypoglykémiu (metformín, deriváty tiazolidíndiónu), bol podobný zodpovedajúcemu placebovému účinku.

Je známe, že deriváty sulfonylmočoviny spôsobujú hypoglykémiu. Preto, ak sa linagliptín používa v kombinácii so sulfonylmočovinovými derivátmi, je potrebná opatrnosť. V prípade potreby znížte dávku derivátov sulfonylmočoviny.


Linagliptín nezvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení.

Linagliptín v kombinovanej terapii s inými perorálnymi antidiabetikami sa používal u pacientov so závažným zlyhaním obličiek.

Linagliptín poskytol významné zníženie koncentrácie glykovaného hemoglobínu a koncentrácie glukózy nalačno.

Liečba Linagliptínom nevedie k zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika.

Neuskutočnili sa štúdie o vplyve linagliptínu na schopnosť viesť vozidlá a mechanizmy. Kvôli možnému vzniku závratov je však pri vedení vozidiel a strojov potrebná opatrnosť.

Podmienky skladovania [upraviť]

Obchodné názvy [upraviť]

Trakcia: tablety, filmom obalené 5 mg; Boehringer Ingelheim International (Nemecko)

Traction - oficiálny návod na použitie

Registračné číslo:

Obchodné meno:

Medzinárodný nepropriemerný názov:

Forma dávkovania:

filmom obalené tablety

štruktúra

1 tableta, obalená filmom, obsahuje: t

účinná látka: linagliptín - 5 mg; pomocné látky: manitol - 130,9 mg, predželatínovaný škrob - 18 mg. kukuričný škrob -18 mg, kopovidón - 5,4 mg, stearát horečnatý - 2,7 mg; filmový obal: Opadry © pink (02F34337) - 5 mg (hypromelóza 2910 - 2,5 mg, oxid titaničitý (E 171) - 1,25 mg, mastenec - 0,875 mg, makrogol 6000 - 0,25 mg, oxid železitý červený (E 172) - 0,125 mg).

popis

Okrúhle bikonvexné tablety so skosenými hranami, filmom obalené svetlo červenej farby, s vyrytým symbolom spoločnosti na jednej strane a gravírovaním „D5“ na druhej strane tabletu.

Farmakoterapeutická skupina

Hypoglykemické činidlo - inhibítor dipeptidyl peptidázy - 4

Kód ATX: A10BH05

Farmakologické vlastnosti

farmakodynamika:

Linagliptín je inhibítor enzýmu dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4). ktorý sa podieľa na inaktivácii hormónov inkretínov - glukagónu podobného peptidu typu 1 (GLP-1) a inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy (HIP). Tieto hormóny sú rýchlo zničené enzýmom DPP-4. Oba tieto inkretíny sa podieľajú na udržiavaní koncentrácie glukózy na fyziologickej úrovni. Bazálne koncentrácie GLP-1 a HIP sú nízke počas dňa, rýchlo sa zvyšujú v reakcii na príjem potravy. GLP-1 a HIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a jeho vylučovanie pankreatickými beta bunkami pri normálnych alebo zvýšených koncentráciách glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje vylučovanie glukagónu alfa bunkami pankreasu, čo vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni. Linagliptín sa aktívne spája s enzýmom DPP-4 (spojenie je reverzibilné), čo spôsobuje trvalé zvyšovanie koncentrácie inkretínov a dlhodobé udržanie ich aktivity. Liek TRAINING * zvyšuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy a znižuje vylučovanie glukagónu. čo vedie k normalizácii koncentrácie glukózy v krvi. Linagliptín sa selektívne viaže na enzým DPP-4 a má 10 000-krát väčšiu selektivitu pre DPP-4 v porovnaní s enzýmami dipeptidylpeptidáza-8 alebo dipeptidylpeptidázou-9 in vitro.

V klinických štúdiách, kde sa linagliptín používal ako monoterapia. kombinovanej terapie s metformínom. kombinovanej terapie so sulfonylmočovinami. kombinovaná liečba s inzulínom, kombinovaná liečba metformínom a sulfonylmočovinami, kombinovaná liečba s pioglitazónom, kombinovaná liečba metformínom a pioglitazónom. Kombinovaná liečba metformínom v porovnaní s glimepiridom preukázala štatisticky významný pokles glykozylovaného hemoglobínu (HbAlc) a zníženie koncentrácie HF (plazmatická glukóza nalačno).

Použitie linagliptínu u pacientov so závažným zlyhaním obličiek, ktorí dostali primeranú základnú hypoglykemickú liečbu

V klinických štúdiách, kde sa linagliptín používal popri základnej hypoglykemickej terapii (vrátane inzulínu, derivátov sulfonylmočoviny, glinidov alebo pioglitazónu), sa zistil štatisticky významný pokles glykovaného hemoglobínu HbAlc (o 0,59% v porovnaní s placebom; východisková hodnota HbAl bola zistená; 2%).

Použitie monoterapie linagliptínom a počiatočnej kombinovanej liečby linagliptínom a metformínom u pacientov s nedávno diagnostikovaným diabetes mellitus 2. typu (s ťažkou hyperglykémiou) t

Klinické štúdie ukázali, že monoterapia linagliptínom aj kombinovaná liečba s linagliptínom a metformínom viedli k štatisticky významnému poklesu glykozylovaného hemoglobínu (HbAlc) o 2,0% a 2,8% (pôvodná hodnota HbAlc bola 9,9% a 9,8%). %). Rozdiel v liečebných postupoch - 0,8% (95% CI od –1,1 do –0,5) preukázal výhody počiatočnej kombinačnej liečby s linagliptínom a metformínom v porovnaní s monoterapiou linagliptínom (p 1/10), často (od ≥1 / 100). Linagliptín je teda slabým inhibítorom metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4.

Zmena dávky pri užívaní liekov, ktoré sú metabolizované za účasti CYP3A4, sa považuje za nepraktickú.

Perorálne kontraceptíva.

Kombinované užívanie 5 mg laagliptínu s levonorgestrelom alebo etinylestradiolom nezmenilo farmakokinetiku týchto liekov.

Špeciálne pokyny

Liek TRAIN je kontraindikovaný u pacientov s diabetom 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v monoterapii bol porovnateľný s placebom.

V klinických štúdiách sa zistilo, že výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v kombinácii s liekmi, o ktorých sa predpokladá, že nespôsobujú hypoglykémiu (metformín, deriváty tiazolidíndiónu). bol podobný zodpovedajúcemu placebovému účinku.

Je známe, že deriváty sulfonylmočoviny a inzulín spôsobujú hypoglykémiu. Preto v prípade linagliptínu v kombinácii so sulfonylmočovinovými derivátmi a / alebo inzulínom je potrebná opatrnosť. V prípade potreby je možné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo derivátov inzulínu.

Použitie linagliptínu nezvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení.

Linagliptín v kombinovanej terapii s inými perorálnymi antidiabetikami sa používal u pacientov so závažným zlyhaním obličiek.

Linagliptín poskytol významný pokles koncentrácie glykovaného hemoglobínu a koncentrácie glukózy nalačno.

Úprava dávky na použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek, pečene a starších pacientov sa nevyžaduje.

Použitie Linagliptínu u pacientov starších ako 70 rokov

Použitie linagliptínu viedlo k významnému poklesu glykozylovaného hemoglobínu (HbAlc) (o 0,64% v porovnaní s placebom; počiatočná hodnota HbAlc bola približne 7,8%). Použitie linagliptínu tiež viedlo k významnému zníženiu plazmatickej glukózy nalačno (FPG). Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 80 rokov sú však obmedzené, takže liečba takýchto skupín pacientov sa má vykonávať opatrne.

Liečba Linagliptínom nevedie k zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika. Primárny koncový bod (kombinácia výskytu alebo času pred prvým výskytom kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mŕtvice alebo hospitalizácie kvôli nestabilnej angíne) sa dosiahol u pacientov, ktorí dostávali linagliptín. o niečo menej ako v kombinovanej skupine pacientov užívajúcich aktívne porovnávacie lieky a placebo (relatívne riziko 0,78; 95% interval spoľahlivosti 0,55; 1,12).

Postmarketingové skúsenosti s používaním:

U pacientov užívajúcich linagliptín boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Ak je podozrenie na pankreatitídu, liek sa má vysadiť.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a mechanizmy

Štúdie o účinku lieku na schopnosť viesť vozidlá a mechanizmy sa neuskutočnili. Avšak v dôsledku možného vývoja hypoglykémie (ktorá sa môže prejaviť vo forme bolesti hlavy, ospalosti, slabosti, závratov, zmätenosti, podráždenosti, hladu, búšenie srdca, potenia, záchvatov paniky), najmä pri užívaní linigliptínu v kombinácii so sulfonylmočovinovými derivátmi a / alebo inzulínu, je potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel a strojov.

Uvoľňovací formulár

Tablety, 5 mg potiahnuté filmom.

Na 7 tabletách v blistri od A1 / A1. Na 2, 4 alebo 8 blistroch s návodom na použitie v kartónovom balení.

10 tabliet na jeden blister. Na 3 blistroch s návodom na použitie v kartónovom balení.

Podmienky skladovania

Pri teplote nie vyššej ako 25 ° C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Čas použiteľnosti

Neužívajte liek po dátume exspirácie.

Dovolenkové podmienky

Meno a adresa držiteľa osvedčenia o registrácii. T

Beringer Ingelheim International GmbH, Nemecko Binger Strasse, 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Nemecko

Výroba hotovej liekovej formy a primárneho balenia

West Ward Columbus Inc.

1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43228, USA

Vydanie sekundárneho balenia a kontroly kvality

West Ward Columbus Inc.

1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43228, USA

Beringer Ingelheim Pharma GmbH a spol. KG

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Nemecko

Môžete získať viac informácií o lieku, ako aj poslať svoje nároky a informácie o nežiaducich udalostiach na nasledujúcej adrese v Rusku

LLC "Beringer Ingelheim"

125171. Moskva, Leningradská diaľnica. 16A str.3

Linagliptín (Linagliptín) t

Obsah

Štruktúrny vzorec

Ruský názov

Latinský názov látky Linagliptin

Chemický názov

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Linagliptín

Nosologická klasifikácia (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristické látky Linagliptín

Linagliptín je inhibítor DPP-4.

Linagliptín je nehygroskopická alebo mierne hygroskopická biela až žltkastá pevná látka. Veľmi slabo rozpustný vo vode (0,9 mg / ml), rozpustný v metanole (približne 60 mg / ml), mierne rozpustný v etanole (približne 10 mg / ml), veľmi slabo rozpustný v izopropanole (100 h), kvôli saturácie väzby linagliptínu s DPP-4. Dlhá fáza eliminácie neprispela ku kumulácii linagliptínu. Efektívny T1/2 Kumulácia linagliptínu sa stanovila po opakovanom podaní v dávke 5 mg a bola „12 hodín. Keď sa užívali v dávke 5 mg denne Css plazmatického lingagliptínu sa dosiahol po 3. dávke a hodnotách Cmax a AUC v rovnovážnom stave sa zvýšili 1,3-krát. Intersubjektívne a intersubjektívne koeficienty variácií pre hodnoty AUC linagliptínu boli malé (12,6 a 28,5%). Plazmatická hodnota AUC linagliptínu sa zvýšila menej ako úmerne k dávke v rozsahu od 1 do 10 mg. Farmakokinetické parametre linagliptínu u zdravých ľudí a pacientov s diabetom 2. typu boli podobné.

Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je „30%. Príjem linagliptínu s jedlom s vysokým obsahom tuku nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku. Štúdie in vitro ukázali, že linagliptín je substrátom pre P-gp a izoenzým CYP3A4. Ritonavir ako potenciálny inhibítor izoenzýmu P-gp a CYP3A4 môže zdvojnásobiť hodnotu AUC. Rifampicín ako potenciálny induktor izoenzýmu P-gp a CYP3A4 môže znížiť hodnotu AUC počas rovnovážneho stavu farmakokinetiky.

Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je „30%. Jesť vysoký tuk znižuje Cmax o 15% a zvyšuje AUC linagliptín o 4%; tento účinok nie je klinicky významný. Linagliptín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Vd po jednorazovej IV injekcii Linagliptinu v dávke 5 mg zdravým dobrovoľníkom je približne 1110 litrov, čo poukazuje na intenzívnu distribúciu v tkanivách. Väzba linagliptínu na plazmatické proteíny závisí od jeho koncentrácie a je približne 99% pri koncentrácii 1 nmol / l a 75–89% pri koncentrácii> 30 nmol / l, čo odráža saturáciu väzby linagliptínu s DPP-4, keď sa jeho koncentrácia zvyšuje. Pri vysokej koncentrácii, keď je DPP-4 úplne nasýtený, sa 70 - 80% linagliptínu viaže na iné plazmatické proteíny (nie DPP-4) a 30 - 20% linagliptínu sa nachádza v plazme v jeho nenaviazanom stave.

Približne 5% linagliptínu sa vylučuje obličkami. Nevýznamná časť linagliptínu sa metabolizuje. Metabolizmus hrá pri odstraňovaní linagliptínu menšiu úlohu. Známy 1 hlavný metabolit linagliptínu, ktorý nemá farmakologickú aktivitu.

Po perorálnom podaní sa väčšina (»90%) linagliptínu vylučuje v nezmenenej forme, čo znamená, že metabolizmus je nevýznamná metóda vylučovania. Malá frakcia absorbovaného linagliptínu sa metabolizuje na farmakologicky inaktívny metabolit, ktorého rovnovážna expozícia je približne 13,3% v porovnaní s expozíciou linagliptínu.

Prevažujúca cesta eliminácie je cez črevá. Štyri dni po perorálnom podaní izotopu značeného 14 C linagliptínom u zdravých dobrovoľníkov sa eliminovalo približne 85% dávky (cez črevo - 80% a obličky - 5%) s kreatinínom Cl 70 ml / min.

Špeciálne skupiny pacientov

Renálne zlyhanie. V otvorenej farmakokinetickej štúdii sa farmakokinetika linagliptínu hodnotila pri dávke 5 mg u pacientov mužského a ženského pohlavia s rôznym stupňom chronického zlyhania obličiek. Štúdia zahŕňala 6 zdravých jedincov s normálnou funkciou obličiek (kreatinín Cl> 80 ml / min), 6 pacientov s miernou renálnou insuficienciou (kreatinín Cl od> 50 do 30 až 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E 1). a CYP4A11.

Linagliptín je substrátom P-gp a inhibuje transport digoxínu sprostredkovaný P-gp vo vysokých koncentráciách. Na základe týchto údajov a výsledkov štúdií interakcie linagliptínu in vivo sa považuje za nepravdepodobné, že by linagliptín v terapeutických koncentráciách interagoval s inými substrátmi P-gp.

Vyhodnotenie interakcie in vivo. Silné induktory izoenzýmu CYP3A4 alebo P-gp (napríklad rifampicín) znižujú expozíciu linagliptínu subterapeutickými a pravdepodobne neúčinnými. Pacientom, ktorí potrebujú použitie takýchto liekov, sa dôrazne odporúča zvoliť si alternatívu k linagliptínu. Štúdie in vivo preukázali nízku schopnosť linagliptínu interagovať so substrátmi izoenzýmov CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp a transportérov organických katiónov. Korekcia dávky linagliptínu v týchto prípadoch sa nevyžaduje.

Účinok iných liekov na systémovú expozíciu linagliptínu je uvedený nižšie. Úprava dávky linagliptínu v kombinácii s týmito liekmi sa nevyžaduje.

Keď sa kombinované užívanie metformínu (850 mg 3-krát denne) a linagliptínu (10 mg 1-krát denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax zvýšili o 20 a 3%.

Pri kombinovanom použití glibenklamidu (1,75 mg raz) a linagliptínu (5 mg 1-krát denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax zvýšili o 2 a 1%.

Pri kombinovanom použití pioglitazónu (45 mg 1-krát denne) a linagliptínu (10 mg 1-krát denne) hodnoty AUC 0-24 a Cmax zvýšili o 13 a 7%.

Pri spoločnom užívaní ritonaviru (200 mg 2-krát denne) a hodnôt AUC linagliptínu (5 mg raz) t 0-24 a Cmax zvýšili o 101 a 196%.

Účinnosť linagliptínu sa môže znížiť, ak sa používa v kombinácii so silnými induktormi izoenzýmu CYP3A4 alebo P-gp (napríklad rifampicín). Odporúča sa použitie alternatívnej liečby.

Pri kombinovanom použití rifampicínu (600 mg 1-krát denne) a linagliptínu (5 mg 1-krát denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax poklesol o 40 a 44%.

Účinok linagliptínu na systémovú expozíciu iných liekov je uvedený nižšie. Úprava dávky týchto liekov v kombinácii s linagliptínom sa nevyžaduje.

Pri kombinovanom užívaní metformínu (850 mg 3-krát denne) a linagliptínu (10 mg 1-krát denne) hodnota AUC t τ metformín sa zvýšil o 1% a hodnotu Cmax - poklesol o 11%.

Pri kombinovanom použití glibenklamidu (1,75 mg raz) a linagliptínu (5 mg 1-krát denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax glibenklamid sa znížil o 14 a 14%.

Keď sa pioglitazón používa spolu (45 mg raz denne) a linagliptínu (10 mg raz denne), hodnoty AUC t 0-24 a Cmax pioglitazón sa znížil o 6 a 14%; Hodnoty AUC 0-24 a Cmax Metabolit pioglitazónu M3 sa znížil o 2 a 4%; Hodnoty AUC 0-24 a Cmax Metabolity pioglitazónu M4 sa zvýšili o 4 a 5%.

Pri kombinovanom užívaní digoxínu (0,25 mg raz denne) a linagliptínu (5 mg raz denne) hodnota AUC 0-24 digoxín sa zvýšil o 2% a hodnota Cmax digoxín sa znížil o 6%.

Pri súčasnom užívaní simvastatínu (40 mg raz denne) a linagliptínu (10 mg raz denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax simvastatín sa zvýšil o 34 a 10%; Hodnoty AUC 0-24 a Cmax Kyseliny simvastatín - o 33 a 21%.

Pri kombinovanom užívaní warfarínu (10 mg raz) a linagliptínu (5 mg 1 krát denne) hodnoty AUC t 0-24 a Cmax R- a S-warfarín sú takmer nezmenené; Hodnota AUC 0-168 INR 1 sa znížil o 7% a hodnota Emax INR 1 sa zvýšil o 4%; Hodnoty AUC 0-168 PV 1 a Emax PV 1 sa zvýšila o 3 a 15%.

Pri kombinovanom užívaní kombinácie etinylestradiolu + levonorgestrelu (0,03 + 0,150 mg raz denne) s hodnotami AUC linagliptínu (5 mg raz denne) 0-24 a Cmax etinylestradiol sa zvýšil o 1 a 8% a hodnoty AUC 0-24 a Cmax levonogestrel - o 9 a 19%.

1 AUC = AUC 0-168 a Cmax = Emax pre farmakodynamické ukazovatele.

Použitie látky Linagliptín

Diabetes mellitus 2. typu: ako monoterapia - u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie iba na pozadí diéty a cvičenia, s intoleranciou na metformín alebo kontraindikovaný na jeho použitie z dôvodu zlyhania obličiek; ako dvojzložková kombinovaná terapia s metformínom, derivátmi sulfonylmočoviny alebo tiazolidíndiónom v prípade neúčinnosti diétnej terapie, cvičenia a monoterapie týmito liekmi; ako trojzložková kombinovaná terapia s metformínom a derivátmi sulfonylmočoviny v prípade neúčinnosti diétnej terapie, cvičenia a kombinovanej terapie s týmito liekmi; ako dvojzložková kombinovaná terapia s inzulínom alebo viaczložkovou terapiou inzulínom a metformínom a / alebo pioglitazónom a / alebo derivátmi sulfonylmočoviny v prípade zlyhania diétnej terapie, cvičenia a kombinovanej terapie s týmito liekmi.

kontraindikácie

Precitlivenosť na linagliptín; diabetes typu 1; diabetická ketoacidóza; tehotenstvo a dojčenie; vek do 18 rokov.

Použitie počas gravidity a laktácie

Použitie linagliptínu počas tehotenstva a počas dojčenia je kontraindikované. Údaje získané v predklinických štúdiách na zvieratách poukazujú na prienik linagliptínu a jeho metabolitu do materského mlieka. Riziko expozície novorodencom a deťom počas dojčenia nie je vylúčené. Ak je to potrebné, musí sa prerušiť užívanie linagliptínu počas dojčenia.

Kategória činnosti na plod FDA - B.

Adekvátne a dobre kontrolované štúdie o použití linagliptínu u gravidných žien sa nevykonali. Keďže údaje zo štúdií reprodukčnej toxicity na zvieratách nie vždy umožňujú vyhodnotiť možné dôsledky pre ženu a / alebo plod, tento liek sa má používať počas tehotenstva, ak je to nepochybne nevyhnutné.

Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách ukázali, že linagliptín sa vylučuje z tela do mlieka v pomere "v mlieku" / "v plazme" - 4: 1. Nie je známe, či sa linagliptín vylučuje do materského mlieka. Keďže sa mnoho liekov vylučuje do materského mlieka, je potrebná opatrnosť pri používaní kojacej ženy s linagliptínom.

Vedľajšie účinky látky Linagliptín

Frekvencia vedľajších účinkov pri užívaní linagliptínu v dávke 5 mg bola podobná frekvencii vedľajších účinkov pri užívaní placeba. Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bolo vyššie v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo (4,4%) ako v skupine, ktorá dostávala 5 mg (3,5%) linagliptínu.

Pri monoterapii linagliptínom

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Pri používaní linagliptínu s metformínom

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Pri používaní linagliptínu s derivátmi sulfonylmočoviny

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Metabolizmus a výživa: hypertriglyceridémia.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Pri používaní linagliptínu s pioglitazónom

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Metabolizmus a výživa: hyperlipidémia.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Iné: zvýšenie telesnej hmotnosti.

Pri používaní linagliptínu s inzulínom

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída, zápcha.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Pri používaní linagliptínu s derivátmi metformínu a sulfonylmočoviny

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Metabolizmus a výživa: hypoglykémia.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nosofariigitída.

Pri používaní linagliptínu s metformínom a pioglitazónom

Na strane imunitného systému: precitlivenosť.

Metabolizmus a výživa: hyperlipidémia.

Na strane dýchacieho ústrojenstva, orgánov hrudníka a mediastina: kašeľ.

Z tráviaceho traktu: pankreatitída.

Infekčné a parazitárne ochorenia: nazofaryngitída.

Iné: zvýšenie telesnej hmotnosti.

Postmarketingové skúsenosti

Na strane imunitného systému: angioedém, urtikária.

Na strane gastrointestinálneho traktu: ulcerácia ústnej sliznice.

Z kože a podkožného tkaniva: vyrážka.

Keďže klinické štúdie sa vykonávajú s odlišným súborom podmienok, frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií pozorovaných v týchto štúdiách nemožno priamo porovnať s frekvenciou v iných klinických štúdiách a predpovedať výskyt vedľajších účinkov v klinickej praxi.

Bezpečnosť lieku Linagliptin 5 mg jedenkrát denne u pacientov s diabetom 2. typu bola skúmaná v 14 placebom kontrolovaných štúdiách, 1 štúdii s aktívnou kontrolou a 1 štúdii u pacientov s ťažkým zlyhaním obličiek. V 14 placebom kontrolovaných štúdiách bolo randomizovaných celkovo 3 625 pacientov na používanie 5 mg denne a 2 176 placeba. Priemerná doba, počas ktorej pacienti užívali linagliptín v priebehu štúdie, bola 29,6 týždňa a maximálna doba pozorovania bola 78 týždňov.

Použitie 5 mg jedenkrát denne v dávke 5 mg sa skúmalo ako monoterapia v 3 placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich 18 a 24 týždňov av ďalších 5 ďalších placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich ≤ 18 týždňov. Použitie linagliptínu v kombinácii s inými hypoglykemickými liekmi sa skúmalo v 6 placebom kontrolovaných štúdiách: 2 - s metformínom (trvanie liečby 12 a 24 týždňov); 1 - s derivátmi sulfonylmočoviny (trvanie liečby 18 týždňov); 1 - s metformínom a prizvodnymi sulfonylmočovinami (trvanie liečby 24 týždňov); 1 - s pioglitazónom (trvanie liečby 24 týždňov); 1 - s inzulínom (primárny cieľový bod - do 24 týždňov).

Z kombinovaných údajov zo 14 placebom kontrolovaných klinických štúdií sú nižšie uvedené nežiaduce reakcie (zodpovedajúci počet pacientov a frekvencia výskytu sú v zátvorkách), ktoré boli pozorované u ≥ 2% pacientov užívajúcich linagliptín (n = 3625, mono- a kombinovaná liečba) a vyvíjali sa častejšie ako pacienti liečení placebom (n = 2176). Celkový výskyt nežiaducich účinkov u pacientov užívajúcich linagliptín bol podobný ako v skupine s placebom.

Nasofaryngitída: 254 (7%) a 132 (6,1%).

Hnačka: 119 (3,3%) a 65 (3%).

Kašeľ: 76 (2,1%) a 30 (1,4).

Výskyt iných nežiaducich reakcií pri užívaní 5 mg v kombinácii s inými liekmi proti hypoglykémii v porovnaní s placebom (linagliptín alebo placebo boli použité ako ďalší nástroj): deriváty linagliptínu + sulfonylmočoviny - infekcie močových ciest (3,1; 0%) a hypertriglyceridémiu (2,4; 0%); linagliptín + pioglitazón - hyperlipidémia (2,7; 0,8%) a prírastok hmotnosti (2,3; 0,8%); linagliptín + inzulín (základná liečba) - zápcha (2,1 oproti 1%).

V 104-týždňovej kontrolovanej štúdii porovnávajúcej liečbu s kombináciami linagliptínu + metformínu a glimepiridu + metformínu sa nežiaduce reakcie pozorovali u ≥ 5% pacientov liečených linagligínom (n = 776) a častejšie ako u pacientov užívajúcich glimepirid (n = 775). : bolesť chrbta (9,1; 8,4%), artralgia (8,1; 6,1%), infekcia horných dýchacích ciest (8; 7,6%), bolesť hlavy (6,4; 5,2; %), kašeľ (6,1; 4,9%), bolesť končatín (5,3; 3,9%).

Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s liečbou linagliptínom boli precitlivenosť (napríklad urtikária, angioedém, lokálny peeling kože, bronchiálna hyperreaktivita) a myalgia. Počas programu klinických skúšok bola pankreatitída zistená v 15,2 prípadoch na 10 000 pacientov, ktorí boli liečení lignagliptínom počas roka, v porovnaní s 3,7 prípadmi na 10 000 pacientov počas roka užívania placeba a aktívneho referenčného lieku, derivátu sulfonylmočoviny. Po užití poslednej dávky linagliptínu (koniec liečby) boli hlásené tri ďalšie prípady pankreatitídy.

V placebom kontrolovaných štúdiách 199 (6,6%) z 2994 pacientov, ktorí dostávali liečbu lignagliptínom v dávke 5 mg, vykazovalo hypoglykémiu v porovnaní s 56 (3,6%) z 1 546 pacientov v skupine s placebom. Frekvencia hypoglykémie bola podobná v skupine s placebom, keď sa linagliptín používal ako monoterapia alebo v kombinácii s metformínom alebo pioglitazónom. Pri použití linagliptínu v kombinácii s derivátmi metformínu a sulfonylmočoviny malo 181 (22,9%) zo 792 pacientov hypoglykémiu v porovnaní s 39 (14,8%) z 263 pacientov, ktorí užívali placebo v kombinácii s metformínom a derivátmi sulfonylmočoviny. Hypoglykémia ako nežiaduca reakcia bola vzatá do úvahy na základe všetkých správ o vývoji hypoglykémie. Súčasne nebolo potrebné meranie glukózy alebo hladina glukózy v krvi bola u niektorých pacientov normálna. Nie je teda možné definitívne určiť, že všetky tieto správy odrážajú skutočnú hypoglykémiu.

V štúdii s pacientmi, ktorí dostávali linagliptín ako doplnkovú liečbu pri použití stabilnej dávky inzulínu počas 52 týždňov (nie = 1261), neboli zistené žiadne signifikantné rozdiely vo frekvencii hlásených prípadov hypoglykémie, ktoré boli zistené v prítomnosti špecifických príznakov a asymptomatických epizód s nezávislým meraním hladiny. Hladina glukózy v krvi s koncentráciou ≤70 mg / dl medzi užívaním linagliptínu (31,4%) a placebom (32,9%) nebola pozorovaná. V rovnakom časovom období boli u 11 (1,7%) pacientov liečených linagliptínom a 7 (1,1%) hlásené prípady ťažkej hypoglykémie definované ako vyžadujúce pomoc inej osoby pri aktívnom podávaní sacharidov, glukagónu a iných resuscitačných účinkov. pacientov s placebom. Prípady, ktoré boli zistené ako život ohrozujúce alebo vyžadujúce hospitalizáciu, boli hlásené u 3 (0,5%) pacientov užívajúcich linagliptín au 1 (0,2%) zo skupiny s placebom.

Použitie pri zlyhaní obličiek

Linagliptín sa porovnával s placebom ako doplnok k predtým používanej antidiabetickej liečbe počas 52 týždňov u 133 pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (GFR 52 týždňov.

Zmeny v laboratórnych údajoch boli podobné u pacientov užívajúcich 5 mg linagliptínu au pacientov s placebom. Zmeny v laboratórnych parametroch, ktoré sa pozorovali u pacientov užívajúcich linagliptín a ≥1% viac ako v skupine s placebom, zahŕňali zvýšenie koncentrácie kyseliny močovej (1,3% v skupine s placebom; 2,7% v skupine užívajúcej linagliptín).,

U pacientov liečených linagliptínom sa nezaznamenali žiadne klinicky významné zmeny životných funkcií.

Postmarketingové skúsenosti

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie zistené počas post-registračného použitia linagliptínu. Keďže údaje o týchto reakciách pochádzajú dobrovoľne z populácie s neistou veľkosťou, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť frekvenciu ich výskytu a stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou skúmaného lieku.

Akútna pankreatitída, vč. fatálna; hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie, angioedému, exfoliatívnych kožných lézií; vyrážka; ulcerácia úst, stomatitída (pozri „Bezpečnostné opatrenia“).

interakcie

Hodnotenie interakcie in vitro

Linagliptín je slabý kompetitívny inhibítor izoenzýmu CYP3A4. Linagliptín neinhibuje iné izoenzýmy CYP a nie je ich induktorom. Linagliptín je substrátom pre P-gp a v malej miere inhibuje transport digoxínu sprostredkovaný P-gp.

Vyhodnotenie interakcie in vivo

Linagliptín nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu, symvastatínu, apog, pioglitazónu, warfarínu, digoxínu a perorálnych kontraceptív, ktoré sa preukázali in vivo a je založené na nízkej schopnosti linagliptínu interagovať s použitím hPP. gp a molekuly organického katiónového transportéra.

Metformín. Kombinované užívanie metformínu (opakovaná denná dávka 850 mg 3-krát denne) a 10 mg linagliptínu raz denne (vyššie ako terapeutická dávka) u zdravých dobrovoľníkov neviedlo ku klinicky významným zmenám vo farmakokinetike linagliptínu alebo metformínu. Linagliptín teda nie je inhibítorom transportu organických katiónov.

Deriváty sulfonylmočoviny. Farmakokinetika linagliptínu (5 mg) sa nezmenila pri kombinácii s glibenklamidom (jednorazová dávka - 1,75 mg) a opakovaným perorálnym podávaním lingliptínu (5 mg). Avšak klinicky nevýznamné zníženie hodnôt AUC a C.max glibenklamid o 14%. Keďže glibenklamid je metabolizovaný hlavne izoenzýmom CYP2C9, tieto údaje tiež potvrdzujú záver, že linagliptín nie je inhibítorom izoenzýmu CYP2C9. Nepredpokladá sa žiadna klinicky významná interakcia s inými derivátmi sulfonylmočoviny (napríklad glipizidom a glimepiridom), ktoré sa podobne ako glibenklamid metabolizujú hlavne za účasti izoenzýmu CYP2C9.

Tiazolidíndiónmi. Kombinované použitie niekoľkých dávok Linagliptinu 10 mg denne (vyššie ako terapeutická dávka) a 45 mg Pioglitazónu denne (opakované podávanie), čo je substrát pre izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4, nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku linagliptínu alebo pioglitazónu alebo aktívnych metabolitov. pioglitazón. To naznačuje, že linagliptín in vivo nie je inhibítorom metabolizmu sprostredkovaného izoenzýmom CYP2C8 a potvrdzuje záver, že in vivo na izoenzýme CYP3A4 nie je signifikantný inhibičný účinok lingliptínu.

Ritonavir. Kombinované použitie linagliptínu (jednorazová dávka 5 mg perorálne) a ritonaviru (opakované podávanie dávky 200 mg perorálne), aktívneho inhibítora izoenzýmu P-gp a CYP3A4 zvýšilo hodnoty AUC a C tmax približne dvakrát a trikrát. Tieto zmeny vo farmakokinetike linagliptínu sa však nepovažovali za významné. Preto sa neočakáva klinicky významná interakcia s inými inhibítormi P-gp a izoenzýmom CYP3A4 a zmena dávky sa nevyžaduje.

Rifampicín. Opakované kombinované užívanie linagliptínu a rifampicínu, aktívneho induktora P-gp a izoenzýmu CYP3A4, viedlo k zníženiu hodnôt AUC a C tmax o 39,6 a 43,8% a pokles inhibície bazálnej aktivity DPP-4 o približne 30%. Očakáva sa teda, že klinická účinnosť linagliptínu, ktorá sa používa v kombinácii s aktívnymi induktormi P-gp, sa zachová, hoci sa nemusí úplne prejaviť.

Digoxín. Kombinované opakované používanie linagliptínu (5 mg denne) a digoxínu (0,25 mg denne) u zdravých dobrovoľníkov neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu. Linagliptín in vivo teda nie je inhibítorom P-gp sprostredkovaného transportu.

Warfarín. Linagliptín podávaný opakovane v dávke 5 mg denne nezmenil farmakokinetiku warfarínu, substrátu izoenzýmu CYP2C9, čo naznačuje, že linagliptín nemá schopnosť inhibovať izoenzým CYP2C9.

Simvastatín. Linagliptín, ktorý sa opakovane používal u zdravých dobrovoľníkov v dávke 10 mg denne (nad terapeutickou dávkou), mal minimálny účinok na farmakokinetické parametre simvastatínu, ktorý je citlivým substrátom pre CYP3A4. Po užití linagliptínu v dávke 10 mg spolu so simvastatínom, ktorý sa používal v dennej dávke 40 mg počas 6 dní, sa hodnota AUC simvastatínu zvýšila o 34% a hodnota C tmax - o 10%. Linagliptín je teda slabým inhibítorom izoenzýmu CYP3A 4. 4. Zmeny v dávke, pričom sa užívajú s liekmi, ktoré sú metabolizované za účasti izoenzýmu CYP3A4, sa považujú za nepraktické.

Perorálne kontraceptíva. Kombinované použitie linagliptínu v dávke 5 mg s levonorgestrelom alebo etinylestradiolom nezmenilo farmakokinetiku týchto liekov.

predávkovať

Počas kontrolovaných klinických štúdií so zdravými dobrovoľníkmi boli jednotlivé dávky linagliptínu, ktoré dosiahli 600 mg (120-násobok odporúčanej dávky), dobre tolerované. Skúsenosti s aplikáciou dávky presahujúcej 600 mg, č.

Liečba: Odporúča sa používať obvyklé podporné opatrenia, ako je odstránenie neabsorbovaného lieku z gastrointestinálneho traktu, zavedenie klinického monitorovania a symptomatická liečba.

Spôsob podávania

Bezpečnostné opatrenia pre látku Linagliptín

Linagliptín je kontraindikovaný u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v monoterapii bol porovnateľný s použitím placeba. V klinických štúdiách sa zistilo, že výskyt hypoglykémie v prípade použitia linagliptínu v kombinácii s liekmi, u ktorých sa nepredpokladá, že by spôsobovali hypoglykémiu (metformín, deriváty tiazolidíndiónu), bol podobný zodpovedajúcemu placebovému účinku.

Je známe, že deriváty sulfonylmočoviny spôsobujú hypoglykémiu. Preto, ak sa linagliptín používa v kombinácii so sulfonylmočovinovými derivátmi, je potrebná opatrnosť. V prípade potreby znížte dávku derivátov sulfonylmočoviny.

Použitie s liekmi, ktoré spôsobujú hypoglykémiu

Je známe, že inzulín a lieky, ktoré zvyšujú jeho sekréciu, spôsobujú hypoglykémiu. V klinických štúdiách sa používanie linagliptínu v kombinácii s inzulínovými sekretagógmi (napríklad deriváty sulfonylmočoviny) spájalo s vyšším výskytom hypoglykémie v porovnaní s placebom (pozri „Vedľajšie účinky“). Použitie linagliptínu v kombinácii s inzulínom u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou bolo spojené s vyšším výskytom hypoglykémie (pozri „Vedľajšie účinky“). Preto môže byť potrebné znížiť dávku inzulínu a / alebo liečiv, stimulovať jeho sekréciu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s linagliptínom.

Linagliptín nezvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení.

Linagliptín v kombinovanej terapii s inými perorálnymi antidiabetikami sa používal u pacientov so závažným zlyhaním obličiek.

Linagliptín poskytol významné zníženie koncentrácie HbA1c a koncentrácie glukózy nalačno.

Úprava dávky na použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pečene a starších pacientov sa nevyžaduje.

Použitie Linagliptínu u pacientov starších ako 70 rokov

Linagliptín Použite významné zníženie HbA1c (0,64% v porovnaní s placebom; východisková hodnota HbA1c približne 7,8%). Použitie linagliptínu tiež viedlo k významnému zníženiu plazmatickej glukózy nalačno.

Použitie u detí

Bezpečnosť a účinnosť linagliptínu u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Použitie u starších pacientov

Zo 4040 pacientov s diabetom 2. typu, ktorí užívali 5 mg linagliptínu v 15 klinických štúdiách, 1085 pacientov (27%) malo vek ≥65 rokov a 131 pacientov (3%) bolo starších ako 75 rokov. Z týchto pacientov sa 2566 zúčastnilo v 12 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách: 591 pacientov (23%) - ≥65 rokov a 82 pacientov (3%) - ≥ 75 rokov. Neexistovali žiadne všeobecné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti linagliptínu medzi pacientmi vo veku ≥65 rokov a mladšími pacientmi. Úprava dávky u starších pacientov sa neodporúča, ale u niektorých starších ľudí nemožno vylúčiť precitlivenosť na linagliptín.

Liečba Linagliptínom nevedie k zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika. Primárny koncový ukazovateľ (kombinácia výskytu alebo času pred prvým výskytom kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mŕtvice alebo hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny) sa dosiahol u pacientov, ktorí dostávali linagliptín o niečo menej často ako v kombinovanej skupine pacientov, ktorí dostávali aktívne lieky. porovnania a placebo (relatívne riziko: 0,78; 95% CI: 0,55; 1,12).

Postmarketingové skúsenosti

U pacientov užívajúcich linagliptín boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Ak je podozrenie na pankreatitídu, musí sa prerušiť podávanie linagliptínu.

Počas postregistračného užívania boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy, vrátane ochorenia. u pacientov užívajúcich linagliptín. Je potrebné venovať osobitnú pozornosť možným príznakom a príznakom pankreatitídy. Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, je potrebné okamžite prerušiť používanie linagliptínu a začať vhodnú liečbu. Nie je známe, či u pacientov s anamnézou pankreatitídy existuje zvýšené riziko vzniku tohto ochorenia počas liečby linagliptínom.

Počas postregistračného použitia boli hlásené prípady závažných hypersenzitívnych reakcií u pacientov užívajúcich linagliptín. Tieto reakcie zahŕňali anafylaxiu, angioedém, exfoliatívne kožné lézie. Výskyt týchto reakcií sa pozoroval počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby linagliptínom a podľa niektorých hlásení po predpísaní prvej dávky. Ak máte podozrenie na závažnú reakciu z precitlivenosti, je potrebné prerušiť liečbu linagliptínom, zhodnotiť možnosť ďalších príčin tejto reakcie a vyvinúť alternatívnu liečbu diabetu.

Pri použití iných inhibítorov DPP-4 boli hlásené prípady vývoja angioedému. Opatrnosť je potrebná v prítomnosti tejto reakcie na iné inhibítory DPP-4 v anamnéze, pretože Nie je známe, či sú títo pacienti náchylní na rozvoj angioedému pri predpisovaní linagliptínu.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a mechanizmy. Neuskutočnili sa štúdie o účinkoch linagliptínu na schopnosť viesť vozidlá a mechanizmy. Kvôli možnému vzniku závratov je však potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

Funkcia štítnej žľazy

Ako piť Vitus s L-karnitínom?